研究揭示肿瘤免疫逃逸的新机制

肿瘤免疫微环境在影响癌细胞免疫逃逸和转移方面发挥重要作用，癌细胞的转移通常要求降解与重构微环境中的胞外基质。过去相关研究主要侧重于生物化学层面，微环境中物理因素的作用在很大程度上尚未探索，特别是细胞外基质所介导的癌细胞与免疫细胞之间的力学相互作用是否影响、如何影响癌细胞的免疫逃逸尚不清楚。

近日，中国科学院物理研究所/北京凝聚态物理国家研究中心叶方富研究员、樊琪慧副研究员与北京航空航天大学徐晔教授和国科温州研究院王晓晨副研究员合作，在构建的基于I型胶原蛋白水凝胶（用于模拟体内胞外基质）的准三维体外共培养模型中，深入探究了天然免疫细胞中的巨噬细胞在水凝胶力学信号介导下对两种具有不同转移潜能的结直肠癌细胞（CRC）的靶向追踪响应。相关结果以“Physical immune escape: Weakened mechanical communication leads to escape of metastatic colorectal carcinoma cells from macrophages”为题发表在《美国国家科学院院刊（PNAS）》上。

研究团队之前发现，巨噬细胞对癌细胞的靶向追踪行为并不完全依赖于癌细胞生化信号，胞外基质介导的力学信号也起着重要作用。癌细胞通过重构胞外基质微结构，增加对巨噬细胞的定向吸引效果。同时，团队进一步揭示了机械敏感离子通道蛋白与钙信号通路对调控巨噬细胞的靶向追踪具有关键作用（Advanced Functional Materials 2023，33，2211807）。

图1.（A）共培养系统。（B）共培养荧光图像。（C）CRC细胞对巨噬细胞的吸引比例。（D）CRC细胞周围的胶原纤维网络。（E）CRC细胞周围的胞外基质形变场。（F）胞外基质局部形变幅度（位移）与SW480距离的关系。（G）胞外基质形变场中的形变最大值umax。（H）CRC细胞对胞外基质的有效重构半径re。（I）不同浓度胶原蛋白胞外基质上的吸引比率。

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最新研究发现，在基于水凝胶的物理微环境中（图1A），不同转移潜能的CRC细胞对巨噬细胞的吸引效果存在较大差异：低转移潜能的CRC细胞（SW480）对巨噬细胞的吸引效果较高，而转移潜能较高的CRC细胞（SW620）则反之。而在硬基底上，两种CRC细胞对巨噬细胞的吸引效果相同，均处于较低水平（图1 B和C）。

为了揭示吸引效果差异背后的机制，研究团队首先利用牵引力显微技术（TFM）及粒子图像测速法（PIV），定量表征了两种CRC细胞对胶原蛋白纤维的重构幅度（图1 E-H），发现低转移的SW480细胞对胶原蛋白具有更强的重构能力，其附近的胶原蛋白网络呈现明显重排列；而高转移的SW620细胞对胶原蛋白基本没有重构行为（图1 D）。研究团队进一步采用显微操作系统模拟两种不同癌细胞对基质的重构行为，发现更强的胞外基质力学信号（重构幅度）能够导致更强的巨噬细胞响应（图2 A-E）。从而证实了胞外基质介导的力学信号是导致不同转移性CRC细胞对巨噬细胞吸引效果不同的关键因素。

图2.（A）人工形变场。（B）迁移方向角θ和轨迹线性度d/D的定义。（C）巨噬细胞对人工施力源的吸引比率。（D）不同类别巨噬细胞的轨迹线性度d/D和（E）迁移速度。（F）NC（阴性对照）和siEcad（靶向E-cadherin的siRNA）组中E-cadherin（CDH1）和α1-integrin（ITGA1）的相对mRNA表达。（G）NC和siEcad组中SW480的umax和（H）re。（I）NC和siEcad组中SW480的吸引程度。

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综上，本文的研究结果表明，CRC细胞对胞外基质的牵引力会极大地影响巨噬细胞的靶向效率，具有更高转移潜能的CRC细胞能够通过减弱牵引力，以达到躲避巨噬细胞的目的，从而增强其免疫逃逸能力。这一发现可以为理解癌细胞的免疫逃逸提供有价值的新视角，并为未来癌症免疫治疗策略发展提供重要参考。

北京航空航天大学与中国科学院物理研究所联合培养博士研究生杨宸为本文的第一作者，中国科学院物理研究所叶方富研究员、樊琪慧副研究员，北京航空航天大学徐晔教授，国科温州研究院王晓晨副研究员为本文的共同通讯作者。本研究获得了国家自然科学基金委、科技部、中国科学院的资助。