20年来首款获得FDA完全批准的阿尔茨海默病新药上市

 

FDA强调，Leqembi 应该从患有阿尔茨海默病轻度认知障碍或轻度痴呆阶段的患者中开始使用。处方信息指出，在开始 Leqembi 治疗之前应进行 ApoE ε4 基因检测，以了解发生淀粉样蛋白相关成像异常的风险。

“它真正实现了阿尔茨海默病病理机制上根本性的干预，对全世界阿尔茨海默病患者都有很大的意义。”

当地时间7月6日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布，完全批准阿尔茨海默病（AD）新药Leqembi（通用名：Lecanemab）上市。这也是20年来首款获得FDA完全批准的阿尔茨海默病新药。

Lecanemab由日本卫材药业（Eisai）和美国渤健公司（Biogen）联合开发，2023年1月，获得FDA加速批准上市。此前的6月9日，FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会（以下简称“FDA咨询委员会”）以6-0投票赞成完全批准Leqembi的决定。

作为加速批准的上市后要求，FDA 要求申请人进行临床试验（通常称为验证性研究），以验证 Leqembi 的预期临床益处。其疗效使用3 期随机对照临床试验Study 301（CLARITY AD）进行评估，Leqembi展示了积极的治疗效果。

“今天的批准首次验证了一种针对阿尔茨海默病潜在疾病过程的药物在这种毁灭性疾病中显示出临床益处。” FDA 药物评价与研究中心神经科学办公室代理主任 特雷萨·布拉奇奥（Teresa Buracchio） 表示：“这项验证性研究证实，它对于阿尔茨海默病患者来说是一种安全有效的治疗方法。”

此次完全获批对Leqembi未来的商业化意义重大，意味着美国医疗保险可以覆盖该药的适应症人群，即阿尔茨海默病轻度认知障碍或轻度痴呆阶段的患者（也是此前临床试验所选人群）。（详见澎湃科技报道：《阿尔茨海默病药物Leqembi有望获美国FDA完全批准》）

至此，卫材和渤健成功跨越了其早先研发的阿尔茨海默病新药Aduhelm（通用名：Aducanumab）投下的阴影。由于两项设计相同的临床试验未能取得一致结果，Aducanumab在FDA咨询委员会一边倒的反对声中加速批准上市，美国医疗保险和医疗补贴服务中心（CMS）也决定限制其医保覆盖范围，严格限制为仅用于参与临床试验的患者。

和Aducanumab一样，Lecanemab也通过减少大脑中聚集的Aβ发挥疗效。Lecanemab的成功上市可谓对AD发病机制的“Aβ级联瀑布假说”的有力支持，也为靶向Aβ的AD新药开发注入了一剂“强心针”。

2022年11月29日，卫材和渤健公布了CLARITY AD 3期关键临床试验数据，证明了Lecanemab的积极疗效。CLARITY AD研究是一项全球多中心、随机双盲、安慰剂对照、平行分组的验证性3期研究，纳入1795例AD源性轻度认知障碍或轻度AD受试者。

研究结果显示与安慰剂相比，使用Lecanemab治疗18个月后，患者的认知和功能下降的速度减慢了27%，并且在治疗6个月时，用药组和对照组就出现了统计学显著差异。卫材公司曾透露，根据模型推算，与标准治疗相比，Lecanemab可以将早期AD患者进展为中度的时间推迟2-3年，但这一结果还需长期临床试验验证。

在安全性方面，相比其他同类抗Aβ药物，Lecanemab造成的脑水肿和脑出血的发生率相对较低，分别为12.6%和17.3%。该试验也报告了总数不到1%的死亡病例，其中治疗组有6例，安慰剂组有7例，研究者表示，没有死亡病例与Lecanemab相关。（详见澎湃科技报道：《阿尔茨海默病药物Leqembi有望获美国FDA完全批准》）

FDA提到，Leqembi 最常见的副作用是头痛、输液相关反应和淀粉样蛋白相关成像异常 (ARIA)。这是一种已知针对淀粉样蛋白的抗体类会发生的副作用。

“ARIA 最常表现为影像学研究中所见的大脑区域暂时性肿胀，通常会随着时间的推移而消退，并可能伴有大脑内部或表面的小出血点。 尽管 ARIA 通常不伴有任何症状，但可能会出现症状，包括头痛、意识模糊、头晕、视力改变和恶心。 ARIA 也很少会出现严重且危及生命的脑水肿，可能与癫痫和其他严重的神经系统症状有关。 使用此类药物治疗的患者可能会发生脑出血，并且可能致命。 ”FDA称，处方信息中包含黑框警告，提醒患者和护理人员与 ARIA 相关的潜在风险。

此外，与杂合子和非携带者相比，接受 Leqembi 治疗的 ApoE ε4 等位基因纯合子患者的 ARIA 发生率较高，包括有症状、严重和重度 ARIA。 处方信息指出，在开始 Leqembi 治疗之前应进行 ApoE ε4 基因检测，以了解发生 ARIA 的风险。（在APOE的3个等位基因中，APOEε4被公认为阿尔茨海默病的最强风险基因。）

与安慰剂相比，服用 Leqembi 的患者使用抗凝药物与脑出血数量增加相关。 处方信息建议，在服用抗凝剂或存在其他脑出血危险因素的患者中考虑使用 Leqembi 时应谨慎。

对 Lecanemab-irmb 或其任何非活性成分严重过敏的患者禁用 Leqembi。 不良反应可能包括血管性水肿（肿胀）和过敏反应。

FDA强调，Leqembi 应该在患有轻度认知障碍或阿尔茨海默病轻度痴呆阶段的患者中启动，这些患者是临床试验中研究治疗的人群。 该药说明书指出，没有关于在疾病早期或晚期开始治疗的安全性或有效性数据。

随着中国日渐成为国际新药研发的重要组成部分，为了补充中国人群数据，由首都医科大学宣武医院牵头，Lecanemab的3期研究也在我国的21家医院开展，第一例受试者于2020年11月10日入组，受试者总数为111人。

澎湃科技记者从卫材公司获悉，这项临床研究已于今年6月6日完成，预计在今年10月初公布结果。2022年12月，Lecanemab已在中国申报上市，最快预计在2024年上半年获批。

近日，澎湃科技记者专访了参与这项研究的首都医科大学宣武医院神经内科主任医师魏翠柏教授，请其解读Lecanemab在临床试验中显示的疗效以及上市的意义。

澎湃科技：CLARITY AD中国临床研究进展如何，有没有初步的观察结果？

魏翠柏（首都医科大学宣武医院神经内科主任医师）：目前这项研究已经基本“关窗”，今年10月研究报告就会出来。从临床初步的一些观察来看，受试者的反应和症状的改善，包括一些不良事件，应该都跟国外已经公布的数据差不多，中国人群和外国人群的研究结果应该是比较一致的。

澎湃科技：患者招募的过程顺利吗？就你的接触了解，他们在入组前对Lecanemab有怎样的期待？

魏翠柏：Lecanemab是一款对因治疗的药物，在中国的招募比较顺利，比预计时间早了一个多月完成。有很多患者看到医院公众号的通知，就主动找过来想参加这个研究项目。

每个研究中心（参与临床试验的医院）的受试者在10例上下。临床试验方案本身允许患者之前用过一些治疗AD的药物，比如胆碱酯酶抑制剂，但我印象比较深的一个患者，他是首诊，只用了Lecanemab一个药物，在4个多月左右时，我问他感觉怎么样，他说还挺好的，患者自己感觉头脑清醒一些了。

至少这4个月期间患者自觉没有进展，我现在还没有看到患者最后的临床评估结果。这只是个案，不能代表整个群体患者的情况，具体还要等到研究报告出来后，用数据来体现。

澎湃科技：Lecanemab针对的人群是早期患者，他们在入组时的症状如何？

魏翠柏：早期治疗、早期干预符合我们现在对于AD管理的理念。在AD人群中，这些患者属于轻度认知障碍（MCI）或轻度痴呆阶段，症状是偏轻的，典型症状就是记忆力下降，可能伴有一点言语障碍、找词或命名困难等，仅在复杂的日常生活中稍微受到影响，但可以通过提示或他人轻微辅助来完成。

我们现在认为，Aβ是AD的一个致病蛋白，当它累积到一定程度，会出现很多病理性的损害，因此清除Aβ可以一定程度上阻断或逆转疾病的进程。在疾病的早期，有很长的时间窗口可以干预，Lecanemab的研发就是针对这个倾向，越早清除Aβ，后期治疗效果可能更好。就Lecanemab的作用来说，它对于清除毒性更强的Aβ寡聚体和原纤维，都有一定效果。

澎湃科技：过去靶向Aβ的药物临床试验失败，是否就和患者大脑中已经沉积过多的Aβ有关？

魏翠柏：这是一个很复杂的问题，药品研发失败不一定取决于患者疾病进程较晚。我们目前一线用的药物胆碱酯酶抑制剂、美金刚用于治疗轻度、中度、重度患者一样有效，但它不是针对疾病病因本身的，而只是改善症状。所以一个药品研发是否成功，主要看它的适应症人群和作用机制，对因治疗和对症治疗的目的和期待是不同的。针对不同药物的特点，可以选择不同人群，用不同观察指标去评价。

澎湃科技：Lecanemab在中国患者中使用的安全性怎么样？

魏翠柏：从不良反应事件的发生率看，中国和国际已公布的试验数据差不多。大家最关心的淀粉样相关影像学异常，包括脑水肿和脑出血，在我们医院的11名受试者里，我个人感觉发生率并不高，暂时不知道全国整体数据。临床试验中对不良反应事件的处理，有一套标准化模式，是国际通用的。

澎湃科技：中国研究中心对CLARITY AD研究的意义是什么？

魏翠柏：全球多中心临床试验采用统一的临床方案，目的就是看这种药物对于不同种族、地域的人群，是否具有相同的效果。我们的研究就贡献了中国地区数据，观察了在中国人群特定遗传基因背景和生活模式下，药物的效果和安全性，对药物在全球的效果做了补充和验证。有了中国患者的数据，也会更好地支持这个药在中国的上市。

澎湃科技：你怎么看Lecanemab上市对患者的意义？

魏翠柏：Lecanemab对全世界AD患者的意义都很大，因为它真正实现了我们一直关心的从疾病病理机制上根本性的干预。1998年后，第二代胆碱酯酶抑制剂安理申上市以来，还没有特别突破的药物，我觉得像Aducanumab和Lecanemab从一定意义上来讲打破了这种僵局，真正从病因的机制本身去开发了药品，抑制这种疾病的根本性致病作用的一些关键的靶点，来做干预。所以，Lecanemab上市是阿尔茨海默病治疗中一个里程碑性的突破，当然我们期望它更有效、更安全。