人类能否打开衰老研究的“黑箱”

　　最近，长期致力于“渐冻症”治疗与研究的北京协和医院神经科主任崔丽英接诊了一名患者。“哥哥几年前确诊，弟弟出现症状后，这次老父亲又带着他来看病。”她在近日召开的香山科学会议第647次学术讨论会上，向与会专家提到这个病例。

　　“这两个患者都是50多岁发病，携带特定的基因突变，意味着有遗传因素。那么，这个基因是如何起作用的?现有针对其他致病因素的药物如何在这类患者身上发挥作用?同时我们还看到绝大部分‘散发’的案例，病因又是什么?中国和其他国家患者统计规律差异背后的原因是什么?”此次会议上，面对多位基础研究者，崔丽英抛出了她心中的疑问。

　　作为临床医生，崔丽英不仅为患者的遭遇感到揪心，更期待对渐冻症的病因和治疗手段开展深入研究。

　　关注重大疾病

　　在科学家看来，学术上被称为“肌萎缩侧索硬化症”(ALS)的渐冻症属于神经系统退行性疾病，与衰老密不可分。

　　“研究和揭示衰老的本质规律，不仅是生命科学的永恒主题，也是科学应对老龄化、实现‘健康中国2030’战略规划的必要手段。”此次会议执行主席、中国科学技术大学生命科学学院教授申勇在会议上表示。

　　近年来，神经系统退行性疾病成为有关衰老研究关注的焦点。例如，围绕阿尔茨海默氏症(AD)，其主要病理特征已被证实为一种名为“β-淀粉样蛋白”沉积的斑块和“tau蛋白”过度磷酸化形成的神经纤维缠结。

　　但近年来单独针对这两个靶点的药物临床试验均以失败告终，让科学家转向其他的因素。2018年6月，中科院上海药物研究所研究员耿美玉带领团队研发的“甘露寡糖二酸(GV-971)”完成III期临床研究，成为国际首个基于多靶点协同机制研发的AD新药。

　　此外，北京天坛医院副院长、神经病学中心主任王拥军在会议上指出：“近期研究提示血管因素与阿尔茨海默氏症具有较强相关性。”临床试验已经显示，强化降压治疗降低了轻度认知障碍与阿尔茨海默氏症的风险。

　　在与会专家看来，尽管这些疾病在临床和基础研究上取得了不同的进展，但其病因犹如一个黑箱，仍然成谜。

　　微观机制有望打开“黑箱”

　　深入微观层面的探索有望打开衰老和神经系统退行性疾病的“黑箱”。

　　在分子层面，哈佛医学院教授袁钧瑛带领团队围绕细胞死亡的遗传学机制开展研究，首次发现了细胞凋亡基因，并定义了细胞坏死，逐渐成为衰老研究领域中重要的基础研究方向之一。

　　围绕表现为广泛肌肉无力和萎缩的“肌萎缩侧索硬化症”，袁钧瑛团队则发现，细胞坏死调控分子RIPK1与这种疾病紧密相关，并且揭示了衰老与ALS发生之间的关系。“如果抑制这个基因的表达，则有望控制肌萎缩侧索硬化症。”作为此次会议执行主席，袁钧瑛在报告中介绍。

　　在表观遗传调控方面，近年来，会议执行主席、中国工程院院士刘德培带领团队围绕组蛋白去乙酰化酶开展研究，证实其与病理性心肌肥厚、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤以及寿命之间存在关联。“这类物质能够通过调节物质代谢与能量代谢影响寿命及衰老。”刘德培指出。

　　同时，细胞层面的机理也获得科学家的高度关注。在专家们看来，溶酶体和线粒体等细胞器的变化可能蕴藏着细胞衰老的重要原因。“线粒体的早期变化可能是衰老的主要驱动因素之一。”南开大学教授陈佺提到。

　　期待开发单细胞新技术

　　与会专家指出，要洞察衰老过程中细胞乃至分子的变化，离不开新技术的发展。其中，用于“观察”单个细胞的“单细胞技术”最受期待。

　　中科院神经科学研究所研究员张旭在会议报告中指出，针对单个神经元，借助单细胞技术可以进行DNA测序、甲基化测序、RNA测序等研究。

　　“其中，以单细胞RNA测序的进展最为迅速。”张旭说，“这使我们能够分析神经元的细胞类型，筛选不同类群神经元的代表性分子，检测衰老过程中单个神经元的基因表达变化等。”

　　目前，国际上大部分的研究都针对DNA、蛋白质等大分子，对细胞内超过2万个化学小分子在衰老中扮演的角色仍然缺乏系统深入的研究。针对这一问题，中国科学技术大学生命科学学院教授熊伟带领团队开发了单细胞化学小分子质谱检测技术。

　　与会专家认为，围绕衰老研究，应针对当前重大的神经系统退行性疾病，凝练关键科学问题，深入开展分子、细胞、器官等不同层次的机制研究，这样才有希望找到对抗衰老疾病的新靶点。