运动防心梗！长期运动可以刺激血管分泌外泌体

　　心脏又是如此脆弱，各种因素(如机械作用、有毒物质、吸烟、酗酒、不良情绪等)都能让它受伤，每年因心脏相关疾病死亡的人数超过千万。

　　不过，作为生命力量之源的心脏，人类也有多种方式来保护它，其中最重要的方式之一就是——运动。

　　最近，中国第四军医大学的高峰和王立峰教授带领的联合团队发现，长期锻炼的人动脉血管会分泌更多的miR-342-5p(一种非编码RNA)，并通过外泌体运送到心脏，保护受损的心肌细胞，减少心肌梗死的风险。

　　这项研究首次发现了miR-342-5p对心肌细胞的保护作用，并揭示了这种保护作用的完整机制，对缺血性心脏病的预防和康复有重要意义。相关研究发表在著名学术期刊Circulation Research上[1]，论文的第一作者是Zuoxu Hou和 Xinghua Qin两位同学。

　　小时候，父亲就对奇点糕说，运动可以让你拥有一颗强大的心脏。而奇点糕也从小就养成了日常锻炼的习惯，无论生病或者精神萎靡时，都喜欢通过运动来恢复状态。当奇点糕努力提高了自己的知识水平后，就越发喜欢运动了。因为有无数的科学证据表明运动可以减肥、壮骨、防癌、防痴呆等。

　　不仅如此，对于人类健康的最大威胁——心血管疾病，运动的益处也是显而易见的。有研究表明，运动对受损的心脏有直接的保护作用，提高人类心脏病发作时的存活率[4]，尤其是在发生“心肌缺血再灌注损伤”后。

　　1960年，有人在狗狗身上观察到一个现象：当心肌因阻塞而缺血后又恢复供血，会更加严重地损伤心肌组织，这个过程被称为“心肌缺血再灌注损伤(MI/R)“[2，3]。MI/R可能导致心肌细胞大面积坏死，引发严重的心肌梗死，每个人都可能遇到。

　　高峰教授团队曾在小鼠体内发现，长期运动能防止MI/R导致的心肌细胞凋亡，减少心肌梗死的风险[5]。但是，目前人们还不清楚运动到底是如何保护心肌细胞的。

　　心肌梗塞对心脏损伤很大

　　近段时间，外泌体成为医学研究的热点。很多细胞都能分泌一种小的(30-100 nm)内源性膜囊泡，里面包含蛋白质、mRNA和非编码RNA(如miRNA)等，在全身组织和器官之间传递信号[6]。最近有研究发现，在人类进行运动后，外泌体会增加，对心血管系统有益处[7]。

　　研究人员推测，运动对心肌细胞的保护作用可能是通过外泌体介导的。

　　他们让一组小鼠进行游泳训练，每天两次，持续4周;并以一组不运动的小鼠做对照。等最后一次训练课程结束24小时后，让小鼠发生“心肌缺血再灌注损伤”(MI/R)。检测发现，相比对照组，锻炼过的小鼠心肌梗死面积更小，血清中乳酸脱氢酶水平更低。(乳酸脱氢酶主要存在于心肌细胞以及肝、细胞中，因此乳酸脱氢酶水平偏高，可以作为心肌受损的指标)

　　随后，他们从锻炼组和不运动组的小鼠血液中分离出了外泌体，将这两种外泌体分别与受损的心肌细胞共孵育。发现锻炼组小鼠的外泌体能够大幅降低受损心肌细胞的凋亡，而不运动组小鼠的外泌体却没有这种效果。(受损的心肌细胞通过“有氧/无氧”过程进行诱导损伤)

　　左：心肌细胞吸收外泌体。右：“锻炼”的外泌体抑制心肌细胞凋亡

　　接着，将这些外泌体注射到正常小鼠心脏中，48小时后再对他们进行MI/R。检测发现锻炼组来源的外泌体，能够大幅减少小鼠的心肌梗死面积，改善心脏的功能，提高左室发展压最大变化速率(±dp/dtmax)，降低左室舒张末压(LVEDP)等。

　　人体中的结果也一样。研究人员分别征集了16名健康的男性学生运动员，让他们进行1年的赛艇训练(每天1-2小时，每周6天);又征集16名不训练的男性学生志愿者。

　　在最后一次训练结束的24小时后，收集他们的血液样本分离外泌体，分别与受损的心肌细胞进行共孵育。发现锻炼组学生的外泌体能抑制细胞凋亡，降低乳酸脱氢酶的释放，并提高细胞的存活率。

　　人体来源的外泌体效果同样不俗

　　这些结果表明，长期运动后产生的外泌体，确实能够保护受损的心肌细胞。

　　不过，到底是外泌体中的哪种成分在起作用呢?联合团队对外泌体进行测序，发现训练组和不运动组的小鼠外泌体miRNA有很大差别，他们从中挑选了11种在锻炼组外泌体中被明显上调的miRNA，分别在受损的心肌细胞中进行测试。

　　实验结果显示，一种叫miR-342-5p的miRNA能够明显抑制细胞凋亡，降低乳酸脱氢酶的释放，并提高细胞的存活率。检测志愿者的外泌体后，也发现锻炼组外泌体的miR-342-5p含量是对照组的1.8倍。

　　随后，研究人员又在小鼠中通过检验miR-342-5p的功能，证实miR-342-5p对心肌细胞的具有保护作用。看来就是它了，心脏的守护神——miR-342-5p。

　　不过，这个miR-342-5p到底是怎么产生的呢?之前有研究发现，运动会增强血管与血流之间的剪切力，诱导血管内皮细胞产生细胞因子，对人体有益[8]。研究人员对动脉血管内皮细胞施加剪切力，发现确实能促进这些细胞产生miR-342-5p。

　　血流变化可以改变剪切力

　　那miR-342-5p是通过什么方式保护心脏的呢?研究人员对miR-342-5p起作用的机制进行研究，发现其能抑制Caspase 9 和 Jnk2蛋白的水平，并增强Akt蛋白的磷酸化[9，10]。这些作用最终都会抑制细胞凋亡，防止心肌细胞因MI/R而死亡，从而降低心肌梗死的危害。

　　运动保护心脏的作用机制

　　这个研究清晰地揭示了长期运动保护心脏的完整机制，并首次发现了miR-342-5p的重要作用，对缺血性心脏病的预防和治疗，具有潜在的临床应用价值。

　　而对于大多数现在心脏还健康的人，不用奇点糕多说了吧?既然心很容易受伤，那就多爱护它，那就让它更强大吧~

　　有氧运动的第一作用，就是增强心肺功能。

　　编辑神叨叨

　　有时候，人们会很庆幸对于人体至关重要的心脏很难患癌症，少了一种致命的疾病。可是转念一想，心脏很难患癌的重要原是因为心肌细胞不能再生，这也意味着心脏受损很难修复，而每年心脏相关的疾病杀死的人数，超过了全身所有类型肿瘤造成的死亡人数的总和。

　　当然，心肌细胞无法再生是自然长期进化的结果，相对心肌细胞能再生的低等生物，恐怕是有其优势的。而且，对于生物的进化，更多是遵循阻力而非经济最优原则。

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　　参考资料：

　　[1] Hou Z， Qin X， Hu Y， Zhang X， Li G， Wu J， Li J， Sha J， Chen J， Xia J， Wang L， Gao F。 Longterm Exercise-Derived Exosomal miR-342-5p： A Novel Exerkine for Cardioprotection。 Circ Res。 2019 Mar 18。 doi： 10.1161/CIRCRESAHA.118.314635。

　　[2] Jennings R B，Sommers H M，Smyth G A，et al.Myocardial necrosis induced by temporary occlusion of a coronary artery in the dog。[J]。Archives of Pathology，1960，70(1)：68。

　　[3] Braunwald E，Kloner R A.Myocardial reperfusion：a double-edged sword?[J]。Journal of Clinical Investigation，1985，76(5)：1713–1719。

　　[4] Calvert JW， Condit ME， Aragon JP， Nicholson CK， Moody BF， Hood RL， Sindler AL， Gundewar S，Seals DR， Barouch LA， Lefer DJ。 Exercise protects against myocardial ischemia-reperfusion injuryvia stimulation of β(3)-adrenergic receptors and increased nitric oxide signaling： Role of nitrite andnitrosothiols。 Circ Res。 2011;108：1448-1458

　　[5] Zhang QJ， Li QX， Zhang HF， Zhang KR， Guo WY， Wang HC， Zhou Z， Cheng HP， Ren J， Gao F。 Swimtraining sensitizes myocardial response to insulin： role of Akt-dependent eNOS activation。 Cardiovasc Res。 2007;75：369-380。

　　[6] Record M， Carayon K， Poirot M， Silvente-Poirot S。 Exosomes as new vesicular lipid transportersinvolved in cell-cell communication and various pathophysiologies。 Biochim Biophys Acta。 2014;1841：108-120。

　　[7] Calvert JW， Condit ME， Aragon JP， Nicholson CK， Moody BF， Hood RL， Sindler AL， Gundewar S，Seals DR， Barouch LA， Lefer DJ。 Exercise protects against myocardial ischemia-reperfusion injuryvia stimulation of β(3)-adrenergic receptors and increased nitric oxide signaling： Role of nitrite andnitrosothiols。 Circ Res。 2011;108：1448-1458。

　　[8] Wang L， Luo JY， Li B， Tian XY， Chen LJ， Huang Y， Liu J， Deng D， Lau CW， Wan S， Ai D， Mak KK，Tong KK， Kwan KM， Wang N， Chiu JJ， Zhu Y， Huang Y。 Integrin-YAP/TAZ-JNK cascade mediatesatheroprotective effect of unidirectional shear flow。 Nature。 2016;540：579-582。

　　[9] Hausenloy DJ， Yellon DM。 Reperfusion injury salvage kinase signalling： taking a risk forcardioprotection。 Heart Fail Rev。 2007;12：217-234。

　　[10]Hoon JL， Li HY， Koh CG。 POPX2 phosphatase regulates cell polarity and centrosome placement。 Cell cycle。 2014;13：2459-2468。

　　本文作者 | 低温艺术家